Фамилия Мезенцем — редкий пример именования, в котором сохранилась древняя форма творительного падежа. В современном русском языке мы бы сказали «Мезенцев», но здесь застыл вариант, отвечающий на вопрос «кем?»: «Мезенцем» — то есть человеком с Мезени, выходцем с этой реки или из одноимённого города. Такая модель образования фамилий (отвечающая на вопрос «чей сын?» через «кем был отец?») встречается у потомков духовенства или в среде северных крестьян, где фамилии нередко фиксировались по месту происхождения в косвенных падежах.

Основа фамилии — гидроним Мезень, река в Архангельской области, а также древний город Мезень, известный с XVI века как центр поморской торговли и солеварения. Суффикс -ец в исходном слове «мезенец» указывал на жителя этой местности: «мезенец» — тот, кто с Мезени. Фамилия Мезенцем буквально означает «(сын) мезенца», то есть потомок человека, который сам был родом с берегов Мезени.

В ономастике такая форма встречается нечасто. Например, известны фамилии Костромин, Рязанцев, но падежное окончание -ем в фамилии Мезенцем сближает её скорее с украинской или белорусской традицией, где творительный падеж в фамилиях сохранился шире. Однако в русском контексте это, вероятно, севернорусская особенность: на Русском Севере, в Поморье, долго бытовали архаичные формы словообразования, и фамилия могла закрепиться в документах именно в таком виде.

Споров о происхождении фамилии почти нет: все версии сходятся на Мезени. Альтернативные гипотезы — например, связь с диалектным словом «мезень» (крупная рыба, вид лосося) или с тюркским «мезен» (подарок) — маловероятны, так как не объясняют суффикс -ец и падежную форму. Единственная реальная вариация — могла ли фамилия образоваться от прозвища «Мезенец», данного человеку, который торговал или водил суда по Мезени, но и в этом случае географическая привязка остаётся главной.

Фамилия крайне редкая. В современных базах данных она встречается единично, преимущественно в Архангельской области и у потомков северных переселенцев в Сибири. По сословной принадлежности носители могли быть как государственными крестьянами-поморами, так и священнослужителями — в среде духовенства падежные фамилии встречались чаще, так как записывались по месту рождения или службы в церковных книгах.