Фамилия Мезенцов образована от прозвища или именования по местности, но не напрямую от названия города Мезень, как может показаться на первый взгляд. В русской ономастике фамилии на -цов обычно указывают либо на принадлежность к роду человека по прозвищу Мезенец, либо на связь с конкретным географическим пунктом через суффикс принадлежности. Основа здесь — «мезенец», то есть «житель реки Мезени» или «выходец с Мезени». Однако более вероятно, что фамилия закрепилась за потомками человека, которого прозвали Мезенец из-за его родственных или торговых связей с этим северным краем.

Суффикс -ов в фамилии типичен для центральных и южных регионов России, где на вопрос «чей?» отвечали окончанием -ов. Если бы фамилия возникла на самом Севере, она могла бы звучать как Мезенцев или даже Мезенский. Форма Мезенцов встречается реже и может указывать на более позднее оформление фамилии в письменных источниках, когда звук «ц» перед суффиксом -ов давал сочетание, характерное для говоров с цоканьем или для канцелярской записи.

По данным переписей и метрических книг XIX века, Мезенцовы чаще всего фиксировались в центральных губерниях — Тверской, Смоленской, Калужской, а также на Урале. Это подтверждает версию о переселенческом происхождении: предки ушли с севера на новые земли, а прозвище сохранилось как фамильная память. В некоторых случаях фамилия могла возникнуть и в среде старообрядцев, которые селились компактно и долго держались за родовые именования.

С точки зрения словообразования, фамилия Мезенцов стоит в одном ряду с такими фамилиями, как Пермяков, Сибиряков, Вятичев — все они образованы от названий жителей регионов. Но в отличие от них, Мезенцов имеет суффикс -ц, который в русском языке часто указывает на единичного выходца, а не на целую группу. То есть предок носителя фамилии был не просто «с Мезени», а именно «тот самый мезенец», чья индивидуальность закрепилась в родовом имени.