Фамилия Мезга — редкий случай, когда прозвище, скорее всего, перешло в фамилию напрямую, без суффикса. Она относится к так называемым «нестандартным» русским фамилиям, которые не склоняются по падежам как прилагательные (как Мезгов или Мезгин), а остаются в форме существительного. Такая модель образования встречается реже, чем фамилии на -ов/-ев, и часто указывает на украинское, белорусское или южнорусское происхождение.

Основное значение слова «мезга» связано с древесиной. В диалектах русского языка и в белорусском языке мезга — это внутренний, мягкий слой коры дерева (луб), а также молодые побеги или даже древесный сок. Прозвище Мезга могли дать человеку, занимавшемуся заготовкой лыка, плетением лаптей или корзин — ремеслом, требовавшим работы именно с лубом. Другая, менее распространённая версия, отсылает к переносному значению: «мезга» могла означать нечто вязкое, склизкое, и прозвище давали неряшливому или медлительному человеку.

В ономастике существует и альтернативное объяснение: корень «мезг-» может восходить к финно-угорским языкам (ср. вепсское или карельское слово со значением «лес» или «чаща»). Это связывает фамилию с северо-западными регионами России — Новгородчиной, Архангельской областью. В таком случае Мезга — не прозвище, а топонимическая фамилия, образованная от названия реки или местности (например, реки Мезга в Псковской области). Человек, переселившийся с берегов этой реки, мог получить прозвище по месту прежнего жительства.

Однозначно определить, какая из версий верна, без генеалогического исследования конкретной семьи сложно. Но географическая привязка к Псковщине и Новгородчине кажется более весомой, чем версия с ремеслом: фамилия Мезга встречается в основном на северо-западе России и в Беларуси, где топонимический след прослеживается ясно. В любом случае, носитель фамилии может с равной вероятностью вести род от мастера по лыку или от крестьянина, перебравшегося с берегов реки Мезги.