Фамилия Мистишова — женская форма, мужской вариант — Мистишов. Она образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей: от прозвища или имени с помощью суффикса -ов, указывающего на принадлежность («чей?» — сын Мистиша). Редкость фамилии сразу бросается в глаза: ни в крупных ономастических справочниках, ни в исторических переписях она не фигурирует, что говорит о её локальном или позднем происхождении.

Основа — «Мистиш» — скорее всего, прозвище. В русской традиции прозвища часто давались по внешности, характеру или поведению. Здесь напрашивается связь с глаголом «мести» (сор, заметать следы) или с диалектным словом «мистик» — так в некоторых говорах называли человека, который путает, сбивает с толку, либо того, кто любит тайны, ведёт себя загадочно (от «мистика»). Возможен и вариант, что в основе лежит искажённое имя — например, Мстислав или Дмитрий, где произошло упрощение: Дмитрий → Митя → Мистиш. Но такая цепочка маловероятна, так как в народной речи формы вроде «Мистиш» не зафиксированы.

Географически фамилия встречается единично, в основном в центральных регионах России и в Поволжье. Судя по отсутствию в дворянских родословных книгах, Мистишовы — скорее всего, крестьянский или мещанский род. Прозвище могли дать человеку нелюдимому, скрытному или, наоборот, тому, кто «заметал» следы в прямом смысле — например, дворнику или уборщику. В любом случае, перед нами пример фамилии, возникшей не от канонического имени, а от живого бытового прозвища, которое со временем закрепилось за потомками.