Фамилия Мистрюков происходит от прозвища Мистрюк, которое в пермских и вятских говорах давали нелюдимому, угрюмому человеку или брюзге. Слово бытовало в тех же северных русских говорах, где прозвища с суффиксом -юк были обычны: так образовывали имена по характеру или поведению. Мистрюк — человек, который держится особняком и не ищет общества. Вероятно, такое прозвище мог получить и бобыль — одинокий человек без семьи, живший на отшибе, в удалении от людей. В этом случае прозвище отражало не столько дурной нрав, сколько образ жизни: замкнутость и обособленность. Потомки человека по прозвищу Мистрюк со временем стали носить фамилию Мистрюковы.

Суффикс -юк в основе указывает на разговорный, народный характер прозвища, а фамильный суффикс -ов привел к привычной форме Мистрюков. Такая модель типична для фамилий, возникших в крестьянской среде Русского Севера и Приуралья. В переписях и документах XVII–XVIII веков подобные прозвищные фамилии встречались среди черносошных крестьян, но конкретных сведений о ранних носителях фамилии Мистрюков в открытых источниках нет. Географически фамилия тяготеет к Пермскому краю и Кировской области, что согласуется с диалектной основой прозвища. Родственные фамилии — Мистрюгин, Мистров, Мистрюков — встречаются реже и тоже восходят к тем же говорам.