Фамилия Мистюнин — яркий пример того, как в русском языке «перевариваются» иноязычные корни. Её основа, скорее всего, происходит от имени или прозвища Мистюня, которое, в свою очередь, является производной формой от крестильного имени Димитрий (в просторечии — Митя, Мистя). Форма Мистюня могла возникнуть через диалектное чередование или под влиянием местного произношения: глухой «с» вместо звонкого «з» (Мизюня — Мистюня) — обычное явление в южнорусских и украинских говорах.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мистюнин — «сын Мистюни» или «человек из рода Мистюни». Это типичная модель для фамилий, образованных от личных имён или прозвищ, оканчивающихся на -а/-я.

Есть и менее вероятная версия, связывающая фамилию с прозвищем от слова «мистюк» (в некоторых говорах — угрюмый, нелюдимый человек). Однако первая гипотеза выглядит убедительнее: фамилии от канонических имён (Дмитрий) встречаются гораздо чаще, чем от редких диалектных прозвищ.

Географически фамилия Мистюнин привязана к югу России и востоку Украины. Наибольшая концентрация носителей традиционно фиксируется в Белгородской, Воронежской областях и на прилегающих территориях. Это объясняется тем, что именно в этих регионах были распространены уменьшительные формы имени Димитрий с глухим «с» (Мистя, Мистюня).

Интересная деталь: фамилия не получила широкого распространения и не стала «дворянской». В дореволюционных списках (например, в «Памятных книжках» губерний) Мистюнины встречаются преимущественно среди крестьян и мещан — пахарей, ремесленников, мелких торговцев. Никаких громких исторических персонажей с этой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий, возникших в народной среде и не попавших в высшие сословия.