Фамилия Мосалков образована от прозвища или имени Мосалко, а то, в свою очередь, — от слова «мосал» или «мосол». В русских говорах «мосол» — это большая кость, чаще всего говяжья, а в переносном смысле так могли назвать крупного, костистого человека. Есть и другая, менее очевидная версия: в некоторых диалектах «мосал» означало нечто вроде «мотыга» или «кирка», но она встречается реже. Основное значение, скорее всего, связано с внешностью — высокий, широкоплечий, с заметными скулами или крупным костяком.

Суффикс -к- в основе Мосалко указывает на уменьшительную или пренебрежительную форму, типичную для прозвищ в XVI–XVII веках. А окончание -ов превращает прозвище в фамилию по модели «чей сын?» — Мосалков, то есть сын Мосалка. Такая модель была самой распространённой в центральной России и на севере, где фамилии на -ов закрепились у крестьян и мещан раньше, чем на юге.

Географически фамилия тяготеет к Калужской и Тульской областям, а также к соседним регионам. Это не случайно: в Калужской губернии есть город Мосальск, и хотя фамилия Мосалков не происходит напрямую от названия города (для этого было бы Мосальский), созвучие могло подкрепить её бытование в тех краях. Однако корень «мосол» — общеславянский, поэтому отдельные носители встречаются в Белоруссии и на Украине, где фамилия иногда писалась как Мосалко или Мосолков.

В словаре Б. Унбегауна фамилии на -ков с основой «мосол» не выделены отдельно, но общая модель описана: прозвища, связанные с частями тела, давали метко и без обид — так называли за заметную черту. Сословно Мосалковы, скорее всего, крестьяне или однодворцы: в документах XVIII века эта фамилия встречается среди государственных крестьян южных уездов.

Спорных версий здесь немного. Единственная альтернатива — связь с тюркским «муса» (Моисей) через форму Мосал, но это маловероятно: суффикс -ал нехарактерен для тюркских заимствований в русских фамилиях, а форма Мосалко выглядит чисто славянской.