Фамилия Мосалкова — женская форма от Мосалков, а та, в свою очередь, восходит к прозвищу или имени Мосалок. В основе лежит слово «мосол» — так в русских говорах называли крупную кость, чаще всего говяжью, а также мозговую кость. Прозвище Мосол могли дать человеку высокому, костистому, худощавому — «кожа да кости», либо, наоборот, крепкому, ширококостному, с мощным скелетом. В переносном смысле «мосол» иногда означало упрямца или скупердяя, но это значение менее вероятно для фамилии.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Мосал- (с суффиксом -ок, давшим в родительном падеже Мосалка) прибавился фамильный суффикс -ов, указывающий на принадлежность: «сын Мосалка». Суффикс -ок в прозвищах часто придавал уменьшительно-ласкательный оттенок, поэтому прозвище Мосалок могло быть не обидным, а семейным или домашним.

Географически фамилия Мосалков (и Мосалкова) тяготеет к южнорусским и центральным областям — Курской, Орловской, Воронежской, Тульской, а также к Поволжью. Встречается она и у донских казаков, что неудивительно: прозвища по внешним чертам были там особенно распространены. При этом не стоит путать фамилию с топонимом Мосальск (город в Калужской области) — происхождение у них разное: Мосальск связан с балтским или финно-угорским названием реки, а Мосалков — чисто русское, от нарицательного слова.

Редкий вариант написания с одной «с» — Мосалков — встречается, но основная форма закрепилась с удвоенной, под влиянием произношения и аналогии с другими фамилиями на -алков. В целом фамилия относится к числу «говорящих»: предок носителя был, судя по всему, заметен статью или комплекцией, и прозвище закрепилось за его потомками без изменений.