Фамилия Мосальцев — редкий случай, когда географическое название и прозвище могли сойтись в одной точке. В её основе лежит либо топоним Мосальск (город в Калужской области, известный с XIII века), либо прозвище Мосал — от диалектного «мосал» (заика, косноязычный) или «мосолить» (надоедать, приставать). Какая версия правдоподобнее — решает суффикс.

Суффикс -цев, а не -ский — ключевая подсказка. Если бы предок был выходцем из Мосальска, фамилия звучала бы как Мосальский (дворянский вариант) или Мосальсков. Форма на -цев характерна для прозвищного или профессионального происхождения: Мосал → Мосальцев — «сын Мосала». Прозвище Мосал могли дать человеку с невнятной речью или тому, кто любил «мозолить глаза», то есть докучать. В говорах слово «мосал» встречается на юге и западе России, что указывает на возможный ареал возникновения фамилии.

Однако не стоит полностью исключать и топонимическую версию. В XV–XVII веках, когда крестьянам массово присваивали фамилии по месту жительства, неграмотный переписчик мог записать «Мосальцев» вместо «Мосальский» — под влиянием распространённой модели «ремесло + -цев». Такое упрощение встречалось, особенно если человек не принадлежал к знати. Князья Мосальские действительно существовали (ветвь черниговских Рюриковичей), но их фамилия закрепилась с суффиксом -ский, а Мосальцевы — это, скорее всего, их бывшие крепостные или просто жители города и окрестностей, взявшие название местности в более «народной» форме.

Фамилия редкая. По переписям XIX века она встречается в основном в Калужской, Тульской и Орловской губерниях — то есть вокруг исторического Мосальска. Это косвенно подтверждает, что корень — именно название города, но оформление фамилии пошло через прозвищную модель. Со временем прозвище Мосал (если оно было) стёрлось, и фамилия стала восприниматься как чисто географическая.

Варианты написания — Мосальцев и Мосальцов — встречаются в документах примерно поровну. Первый вариант закрепился под влиянием книжного произношения (с мягким «л»), второй — из-за акающих говоров, где «о» в суффиксе редуцировалось. В современном русском языке норма — Мосальцев.