Фамилия Мозолькин образована от прозвища или нецерковного имени Мозолька. В основе лежит слово «мозоль» — огрубевшее утолщение кожи на руках или ногах от долгой работы. Прозвище Мозолька могли дать человеку с заметными мозолями, что указывало на его трудолюбие и принадлежность к крестьянскому или ремесленному сословию. В русской ономастике такие прозвища, образованные от бытовых, «телесных» признаков, встречаются нередко и не несут негативного оттенка — скорее, констатируют характерную черту.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мозолькин — «сын Мозольки» или «из семьи Мозольки». Это типичная модель русских фамилий, распространённая в северных и центральных регионах России. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются на юге и востоке, фамилии на -ин преобладают в Новгородской, Псковской, Вологодской и соседних областях. Поэтому можно предположить, что предки Мозолькиных жили именно в этих краях.

Интересная деталь: слово «мозоль» в некоторых говорах имело переносное значение — «упрямый, настойчивый человек» (сравните с фразеологизмом «наступить на мозоль»). Если прозвище дали не за физическую мозоль, а за характер, то Мозолька — это человек, который «доставал» других своей настойчивостью или был «занозой». Обе версии правдоподобны, но первая (про мозоли от работы) встречается чаще в словарях русских прозвищ.

В документах фамилия Мозолькин фиксируется с XVIII века. Например, в ревизских сказках Тверской губернии за 1782 год упоминаются крестьяне Мозолькины. Встречаются и однокоренные фамилии: Мозоль, Мозолев, Мозольков, Мозоля. Последняя, с суффиксом -я, характерна для украинского или южнорусского ареала — это ещё один штрих к географии фамилии.

Сословно Мозолькины почти наверняка были крестьянами или мещанами. Дворянских родов с такой фамилией в «Бархатной книге» и других родословных сборниках нет. Фамилия нередкая, но не массовая: по данным переписей XX века, чаще всего встречается в Вологодской, Костромской и Кировской областях.