Фамилия Мозолькина — женская форма фамилии Мозолькин, и её разбор стоит начать с суффикса. Модель на -кин в русских фамилиях указывает на принадлежность: «чей?» — Мозолькин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Мозолька. Это уменьшительно-уничижительная форма от основы «мозоль» (сравните: борода — Бородкин, рыба — Рыбкин). Суффикс -к- в прозвище придаёт оттенок пренебрежения или малого размера, так что Мозолькой вряд ли назвали бы уважаемого боярина — скорее простого человека, может быть, невысокого ростом или с какой-то телесной особенностью.

Основа «мозоль» прозрачна: натоптыш, затвердение на коже от работы или ходьбы. В русских говорах у слова были и переносные значения. В костромских и ярославских диалектах «мозоль» означала «шишка», «желвак», а в некоторых местах — «заусенец» на пальце. Прозвище Мозолька могли дать человеку с заметными мозолями на руках (знак тяжёлого труда) или тому, кто постоянно жаловался на них. В словаре В. Даля зафиксировано и выражение «мозолить глаза» — надоедать, быть назойливым. Не исключено, что прозвище получил не работяга, а докучливый человек.

Географически фамилия Мозолькин (и Мозолькина) встречается преимущественно в центральных и северных областях России. В переписных книгах XVII века нет громких боярских родов с такой фамилией — это крестьянский или посадский след. Встречается фамилия и у старообрядцев, которые нередко сохраняли архаичные прозвища. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые могли получать и дворяне, суффикс -ин с уменьшительным -к- характерен именно для простонародной среды. Поэтому носительница фамилии Мозолькина может с большой вероятностью считать своими предками крестьян или ремесленников из центральной России, чьё прозвище закрепилось за родом ещё в XVI–XVII веках.