Фамилия Мудрилова — женская форма, а её мужской вариант Мудрилов. В центре фамилии стоит не мудрость, а скорее хитрость и смекалка. Основа «мудрил-» происходит от глагола «мудрить» — хитрить, изобретать, делать что-то замысловато. В русских говорах «мудрила» называли человека, который любит придумывать сложные решения простых задач, чудит или мудрит не по делу. Прозвище Мудрило давали либо тому, кто славился выдумкой и изворотливостью, либо, наоборот, тому, кто перемудривал и всё портил.

Суффикс «-ов» указывает на типичную модель русских фамилий: Мудрилов — сын Мудрилы. То есть фамилия образовалась от прозвища отца. В отличие от фамилий на «-ин» (например, Мудрилин), которые чаще встречаются в северных и центральных регионах, вариант с «-ов» — самый распространённый по всей России. Географически фамилия Мудриловых встречается нечасто, но устойчиво фиксируется в Поволжье и на Урале — в областях, где были развиты кустарные промыслы и ремёсла. Там прозвище Мудрило могло закрепиться за мастеровым, который изобретал необычные приспособления.

Есть и более редкая версия, связывающая фамилию с диалектным словом «мудры» — так в некоторых говорах называли половые органы. Однако это значение ненормативное и маловероятное для основы фамилии: прозвища такого рода обычно не давали в официальной среде, а если и возникали, то быстро вытеснялись более благозвучными формами. Основная, рабочая гипотеза — прозвище по характеру или поведению.

Однокоренные фамилии — Мудров, Мудрецов, Мудрихин. Мудров образована от прилагательного «мудрый», а Мудрилов — от глагола «мудрить», что даёт иную смысловую окраску: не положительное качество, а скорее ироничное или нейтральное. В сословном плане носители фамилии Мудриловы, скорее всего, были крестьянами или ремесленниками — в дворянских родословных книгах эта фамилия не встречается.