Фамилия Мудрушин образована по классической русской модели с суффиксом -ин, который в центральных и северных губерниях присоединяли к основам на -а/-я. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Мудруша. Это слово, скорее всего, уменьшительно-ласкательная форма от прилагательного «мудрый» — то есть рассудительный, опытный, знающий. В древнерусском языке «мудрый» имело более широкий спектр значений: не только «умный», но и «искусный», «умелый», «сведущий в чём-либо». Соответственно, Мудрушей могли назвать человека, который славился житейской сметкой, толковым советом или мастерством в ремесле.

Суффикс -уш- в прозвище Мудруша — характерная черта народной, бытовой ономастики. Такие формы часто давались с оттенком одобрения или ласки: Мудруша — «мудренький», «мудроватый». Это не оскорбительное прозвище, а скорее уважительное, хоть и неофициальное. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые часто образовывались от полных крестильных имён (Иван — Иванов), фамилии на -ин от прозвищ (Мудруша — Мудрушин) указывают на то, что родоначальник был известен в своей общине именно по этой характеристике.

С точки зрения географии, фамилия Мудрушин встречается преимущественно в Поволжье и на Урале. Это позволяет предположить, что её носители могли быть выходцами из числа государственных или помещичьих крестьян, переселявшихся в XVI–XVIII веках на восточные окраины России. В этих регионах прозвища с корнем «мудр-» фиксируются в переписных книгах, но конкретно Мудруша как самостоятельное имя не было широко распространено, что делает фамилию относительно редкой.

Интересно, что у фамилии Мудрушин есть однокоренные «собратья» — Мудров, Мудрёнов, Мудриков. Все они восходят к тому же корню, но различаются суффиксами и способами образования. Мудрушин стоит особняком: если Мудров — прямая отсылка к качеству («мудрый»), то Мудрушин — через уменьшительную форму, что говорит о личном, почти семейном прозвище. Версия о происхождении от крестильного имени Мудр (гипотетического, неканонического) маловероятна: таких имён в святцах нет, и основание для фамилии — чисто мирское, бытовое.