Фамилия Мухортов произошла от личного прозаища Мухорт. В основе лежит глагол «мухортаться», который означал «спесивиться, чваниться, зазнаваться». Скорее всего, такое прозвище отражало особенности характера предка. По другой версии, прозвище восходит к слову «мухортый» — «слабый, хилый, тощий, малорослый человек». Впрочем, не исключено и третье толкование: «мухортой» называли лошадь гнедой породы с желтыми подпалинами у морды и ног, так что прозвище мог получить владелец такой лошади.

Словообразование здесь типичное для русских фамилий: суффикс -ов присоединился к основе прозвища, и потомок человека по имени Мухорт стал Мухортовым. Модель простая и распространённая, но само прозвище встречается в документах с XVI века. В трудах С. Б. Веселовского упомянуты Мухаил Иванович Мухорт Жировой-Засекин (начало XVI века) и Мухортый Неелов (середина XVI века). Эти записи показывают, что прозвище бытовало в разных слоях общества — и среди знати, и среди служилых людей.

Отдельного внимания заслуживает суеверный обычай, о котором пишут исследователи русской ономастики. На Руси детям нередко давали прозвища с «отрицательным» значением — чтобы отвратить злых сил. Родители, надеясь вырастить красивого и здорового мальчика, могли нарочно назвать его Мухортом, то есть хилым и слабым. Считалось, что такой обман убережёт ребёнка от сглаза и болезней. Эта практика хорошо известна по этнографическим материалам, и для фамилии Мухортов она выглядит вполне правдоподобной.

Из трёх версий происхождения прозвища самой убедительной кажется первая — от глагола «мухортаться» со значением «чваниться». Она прямо объясняет, почему прозвище закрепилось за человеком: спесивое поведение всегда бросалось в глаза и давало повод для насмешек. Версия о лошади тоже имеет право на существование, но она более узкая — привязана к конкретному признаку масти. А вот «обережная» версия объясняет не столько происхождение слова, сколько причину, по которой такое прозвище давали детям.

Точное место и время возникновения фамилии Мухортов назвать сложно — процесс формирования русских фамилий растянулся на несколько столетий. Но уже по документам XVI века видно, что прозвище Мухорт было живым и употребительным, а значит, и фамилия от него могла возникнуть в разных регионах независимо. Однокоренные фамилии — Мухортов, Мухортовский, Мухортый — встречаются в центральной России и в Поволжье, что косвенно подтверждает широкое бытование исходного прозвища.