Фамилия Мутафи — редкий для России случай, когда фамилия по происхождению, скорее всего, не русская, а греческая или болгарская, и образована не от имени или ремесла, а от прозвища, связанного с профессией.

Основа фамилии — греческое слово «мутафис» (μουταφής), которое означает «маляр» или «красильщик». В греческом языке это слово, в свою очередь, заимствовано из турецкого «muteffi» — красильщик. Таким образом, Мутафи — это профессиональное прозвище: так в среде греков или южных славян могли называть человека, который занимался окраской тканей, кожи или покраской домов. Фамилия закрепилась в форме Мутафи, то есть без типичного русского патронимического суффикса (-ов, -ев, -ин), что прямо указывает на её иноязычное происхождение.

В русском языке фамилии на -и без окончания характерны для выходцев из Болгарии, Сербии, а также для греков, переселившихся в Россию в XVIII–XIX веках. Поэтому носители фамилии Мутафи в России — это, скорее всего, потомки греческих колонистов (например, из Приазовья или Новороссии) или болгарских переселенцев. В самой Болгарии фамилия Мутафи встречается чаще и тоже восходит к тому же профессиональному корню.

С точки зрения словообразования, фамилия стоит особняком: в ней нет суффикса принадлежности, который в русском языке отвечает на вопрос «чей?» (Мутафов — чей? — сын Мутафа). Здесь фамилия застыла в форме исходного прозвища, что делает её легко узнаваемой как нерусскую. Если бы фамилия русифицировалась, она звучала бы как Мутафов, но этого не произошло, и она сохранила свой первоначальный облик.

Встречается также вариант Мутафов — уже с русским окончанием, но исходная форма Мутафи встречается реже и говорит о более прямом, неадаптированном переносе фамилии из языка-источника. Среди однокоренных фамилий — Мутафчиев (с болгарским суффиксом -чий, обозначающим профессию), что также подтверждает «ремесленную» версию.