Фамилия Мякушев образована от прозвища или нецерковного имени Мякуш. Основа здесь — прилагательное «мякуш» или «мякуша», которое в русских говорах означало «мягкий человек», «мягкотелый», «нерешительный». Прямая связь с «мякишем» (мягкой частью хлеба) тоже возможна: в старину «мякушом» могли назвать рыхлого, полного, «мягкого» телом человека. Таким образом, фамилия принадлежит к группе «характерологических» прозвищ, которые описывали не внешность, а склад характера или поведение.

Суффикс -ев указывает на стандартную русскую патронимическую модель: Мякушев — «сын Мякуша» или «потомок Мякуша». Фамилия стоит в ряду с однокоренными Мякишев, Мягков, но отличается именно исходной формой на -уш. Такие прозвища на -уш (Мякуш, Толкуш, Крикуш) были типичны для северных и центральных областей России, где любили уменьшительно-ласкательные или пренебрежительные формы.

По данным исторической ономастики, фамилия Мякушев фиксируется в писцовых книгах XVI–XVII веков. Например, в документах по Вятке и Пермскому краю встречаются крестьяне Мякушевы — это были государственные или монастырские крестьяне. Дворянских родов с такой фамилией не отмечено, что типично для прозвищ, описывающих не героические, а бытовые черты. В XIX веке фамилия была распространена в Вологодской, Архангельской и Костромской губерниях.

Спорных версий происхождения немного. Иногда Мякушева пытаются связать с тюркским корнем (например, от «мякуш» — «слабый»), но это маловероятно: слово «мякуш» чисто славянское, от «мягкий». Также не подтверждается версия о происхождении от названия ремесла — «мякуш» никогда не был профессией. Самая прочная гипотеза — бытовое прозвище, данное человеку с мягким, уступчивым нравом.

Сегодня фамилия встречается по всей России, но заметно чаще — в Кировской области, Пермском крае и на Урале. Это совпадает с историческими районами расселения: вятские и пермские земли активно заселялись выходцами из северных губерний, где фамилия и возникла.