Фамилия Мякушкин образована от прозвища Мякушка, и у этого прозвища, как минимум, две версии происхождения. Первая лежит на поверхности: в основе лежит прилагательное «мягкий». Так могли прозвать человека уступчивого, покладистого, незлобивого — того, о ком в народе говорили «мягкий человек».

Вторая версия уводит в диалектную лексику Поволжья. В самарских и саратовских говорах словом «мякота» называли паханую землю, поле, с которого уже снят один хлеб. В таком случае Мякушкой могли величать крестьянина, владевшего мякотным полем, — и прозвище указывало бы на род занятий и имущественное положение. Есть и более узкое «профессиональное» прочтение: не исключено, что основатель рода Мякушкиных занимался выделкой кож, поскольку размягчение, «мягчение» шкур — ключевой этап этого ремесла.

Словообразовательная модель проста и прозрачна: прозвище Мякушка оформилось с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -ушк-, а затем фамилия Мякушкин прибавила к основе патронимический суффикс -ин, указывающий на принадлежность потомку человека с этим прозвищем. В этом отношении фамилия стоит в одном ряду с такими «мягкими» однокоренными фамилиями, как Мягков, Мякин, Мякушев, — хотя у каждой из них своя история.

Правдоподобнее выглядит версия, связывающая прозвище с диалектным значением «мякота»: она объясняет не только характер человека, но и возможную хозяйственную или ремесленную деятельность предка. Впрочем, и «мягкий» по характеру человек — не менее реальный прототип. Обе версии имеют право на существование, и без точных записей о первом носителе выбрать между ними сложно.