Фамилия Мызенко относится к распространенному типу украинсно-белорусских фамилий и образована от личного прозвища. Так, фамилия Мызенко ведет свое начало от прозвища Мыза. Прозвище Мыза восходит к аналогичному нарицательному, значение которого В.И. Даль в «Толковом словаре живого великорусского языка» определяет следующим образом: «дача, отдельный загородный дом с хозяйством, хутор». Вероятно, прозвище Мыза содержало указание как на особенности места жительства основателя фамилии (за городом), так и на род его деятельности (сельское хозяйство). Согласно другой гипотезе, прозвище Мыза имеет схожую этимологию с украинским прилагательным «мизатый» - «толстощекий». В таком случае прозвище Мыза могло быть дано полнолицему, упитанному человеку. Позже прозвище Мыза, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Поэтому Мызенко буквально понималось как «сын Мызы».