Фамилия Негреско звучит для русского уха необычно, но её происхождение прозрачно. В основе лежит румынское или молдавское слово «negru» — «чёрный». Суффикс «-еску» (в румынском написании -escu) — один из самых распространённых в румынской ономастике, он образует фамилии по модели принадлежности: «сын такого-то» или «выходец оттуда-то». Соответственно, Негреско — это «сын Чёрного» или, что вероятнее, «потомок человека по прозвищу Чёрный».

Прозвище Негру в Молдавии и Валахии давали за тёмные волосы, смуглую кожу или мрачный нрав. Фамилия сохранила архаичное написание с «е» в корне (Негреско вместо ожидаемого Нэгреску), что может указывать на то, как её записали в русскоязычных документах XIX — начала XX века на слух, без строгой передачи румынской фонетики. В самой Румынии фамилия пишется Negrescu.

На территорию Российской империи фамилия попала вместе с переселенцами из Бессарабии — области, которая после 1812 года вошла в состав России. Поэтому подавляющее большинство носителей Негреско в России и на Украине — потомки молдавских или румынских крестьян и мещан. Дворянского оттенка у фамилии нет: -еску в Румынии носили все сословия, от бояр до крепостных, так что по одной фамилии социальный статус предков не определить.

В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, которые склоняются по падежам, Негреско — фамилия неизменяемая. Это типично для заимствованных фамилий на гласную, и в быту её часто ошибочно пытаются склонять, хотя по правилам русского языка она остаётся в одной форме.

Родственной фамилией, но с другим суффиксом, будет Негрин (с русским -ин), а также украинская Негренко. Все они восходят к одному и тому же корню «чёрный», что делает эту группу фамилий своеобразной восточнороманско-славянской параллелью к русским Черновым и Чернышёвым.