Фамилия Ниненко чаще всего звучит как отчество-прозвище, и у её происхождения есть как минимум три версии. Самая распространённая отсылает к древнему славянскому глаголу «нинати» — «дремать, видеть сны». В этом случае прозвище Ниненко получил человек мечтательный, склонный к размышлениям и фантазиям, либо же тот, кто любил подолгу спать, особенно после обеда. Такая привычка или черта характера легко закреплялась за человеком в качестве семейного имени.

Вторая гипотеза выводит основу из украинского нарицательного «нинька», что значит «сегодня». Если следовать этой версии, прозвище Ниненко могли дать человеку обязательному, который всегда выполнял обещания в срок, «сегодня», не откладывая на завтра. Впрочем, эта версия менее убедительна: она объясняет скорее прозвище-характеристику, но не даёт ответа, почему именно такая форма закрепилась за родом.

Третья версия связывает фамилию с женским крестильным именем Нина. Имя это имеет несколько толкований: «ласковая», «госпожа» или «царица», а также «юность». Покровительница имени — Святая Нина, просветительница Грузии. Согласно житию, она исцелила от тяжёлого недуга царицу Нану, после чего та приняла крещение и оставила идолопоклонство. Царь Мириан (265–342), несмотря на чудесное исцеление супруги, под влиянием язычников готов был подвергнуть святую мучениям. В тот момент, когда вымышляли казнь, померкло солнце и непроницаемая мгла покрыла место, где находился царь. Царь внезапно ослеп, а свита в ужасе умоляла идолов — Армаза, Задена, Гаима и Гаци — вернуть свет, но те остались глухи. Тогда устрашённые единогласно воззвали к Богу, которого проповедовала Нина, и мрак мгновенно рассеялся. Это событие совершилось 6 мая 319 года.

Если фамилия образована от имени Нина, то суффикс -енко указывает на украинскую традицию: так называли сына, внука или человека, находящегося в родстве с женщиной по имени Нина. Впрочем, для фамилии, восходящей к женскому имени, форма Ниненко встречается реже, чем, скажем, Нинин, что делает версию с прозвищем от глагола «нинати» более естественной для украинской среды. Скорее всего, предки носителей фамилии жили на территории современной Украины или в южнорусских землях, где подобные отчества на -енко были широко распространены уже в XVII–XVIII веках.