Фамилия Подкопытнов — редкий пример, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано не с человеком, а с животным. Исходное слово — «подкопытный». Так могли называть либо конокрада (того, кто крадёт лошадей, то есть действует «под копытом»), либо, что вероятнее, мелкого паразита, живущего под копытами скота, — овода или клеща. В переносном смысле «подкопытным» дразнили человека маленького, юркого, неприметного, который «вьётся под ногами». Словообразовательная модель стандартна: суффикс -ов (притяжательное значение) плюс фамильный суффикс -ин, который в русских фамилиях часто присоединяется к основам на -а, -я, но здесь он наращен на уже готовую форму на -ов. В итоге получилась двойная фамилия — Подкопытнов, а не более ожидаемая Подкопытнин, что указывает на позднее оформление или влияние диалектного произношения.

Спор о том, какой смысл первичен — «конокрад» или «паразит», — решается в пользу второго. Прозвище Конокрад давало бы фамилию Конокрадов, а Подкопытный — это именно характеристика по мелкости и докучливости. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) подобные прозвищные фамилии от названий насекомых и паразитов встречаются, но Подкопытнов стоит особняком из-за своей громоздкой конструкции.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и поволжским областям, где коневодство было развито, а диалектное слово «подкопытный» в значении «овод» фиксировалось в курских и воронежских говорах. Носители фамилии, скорее всего, происходили из крестьянской среды — прозвище давали в деревне, где каждый был на виду. Дворянских родов с такой фамилией не известно.

Особенность написания — ударение обычно падает на второй слог: Подкóпытнов. Вариант с ударением на последний слог встречается, но реже и считается ошибочным. Родственные фамилии — Подкопытов, Подкопытников — ещё более редки и сохранили ту же образную основу.