Фамилия Попадюха — редкий пример украинской фамилии, образованной не от названия профессии, а от прозвища, данного по родству с духовным лицом. В основе лежит слово «попадя» — жена попа. Суффикс -юх-/-юха в украинской ономастике часто придаёт прозвищу экспрессивный, иногда сниженный или шутливый оттенок. Соответственно, Попадюха — это «тот, кто относится к попадье», то есть её сын, воспитанник или человек из её окружения. По сути, это аналог более распространённой фамилии Попадьин, но с иной, южнорусской или украинской, словообразовательной моделью.

Вероятнее всего, фамилия закрепилась за ребёнком, которого в селе знали как «Попадюха» — сына попадьи. Вдова священника или его жена после смерти мужа нередко оставались жить при церкви или в селе, и их дети получали такое прозвище, которое затем переходило в фамилию. Менее правдоподобна версия о происхождении от прямого прозвища самой женщины («попадюха» как грубоватое именование попадьи) — в этом случае фамилия закрепилась бы за потомками по женской линии, что для традиционного общества менее типично.

Словообразовательный элемент -юх-/-юх-а характерен для западноукраинских и подольских говоров, где он образует прозвища от названий лиц и родственных связей (ср. Дядюха, Сватоха). Это позволяет связать фамилию Попадюха с территорией исторической Подолии, Волыни или Галичины, хотя со временем носители расселились шире. В отличие от фамилий на -енко или -ук, эта модель не указывает на прямое отчество (чей?), а скорее описывает человека через его принадлежность к определённому лицу — в данном случае к попадье.

В русских говорах и в официальных документах фамилию могли записывать на слух, отсюда возможны варианты Попадюк (с заменой суффикса на более частотный -юк) или Попадюхин (с русифицированным окончанием). Однако исходная форма Попадюха сохранилась именно как украинская фамилия без дополнительных суффиксов. Социальное положение первых носителей — скорее всего, крестьяне или мещане, а не потомственное духовенство, так как фамилия образована не от сана, а от бытового прозвища, данного по родству.