Фамилия Прилепина образована от прозвища Прилепа — так в старину называли человека, который словно «прилип» к кому-то или чему-то. Чаще всего это относилось к ребенку, не отходившему от матери ни на шаг. Прозвище было настолько метким, что закреплялось за человеком как основное именование, а его потомки со временем стали Прилепиными.

Слово «прилепа» происходит от глагола «прилепить», «прилипнуть». Та же основа лежит в названии древнего македонского города Прилеп, который стоит на руинах римского города Стиберра. Считается, что имя города означает «прилепиться» — к горе, реке или как «новая окраина села». Поэтому существует версия, что предок Прилепиных мог быть уроженцем этого города, но она менее правдоподобна: для русской ономастики гораздо естественнее бытовое прозвище, чем топонимическое заимствование.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Прилепина — «дочь или жена Прилепы». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ с конечной гласной. В мужском варианте фамилия звучит как Прилепин, и оба написания встречаются одинаково часто.

В целом фамилия Прилепина — редкий пример того, как простое народное слово, описывающее манеру поведения или внешнюю особенность, легло в основу родового имени и сохранило память о прозвище предка, жившего несколько столетий назад.