Фамилия Прилепко напрямую связана с прозвищем Прилепа, которое и стало её основой. Словообразовательная модель проста: к прозвищу добавили украинский суффикс -ко, который изначально имел значение принадлежности или родства («сын Прилепы») и был широко распространён на территории современной Украины и юга России. Поэтому первое, что можно сказать о носителе фамилии в прошлом, — его предок был человеком, которого в округе знали под этим прозвищем.

Самый вероятный смысл прозвища Прилепа — ироничный. Так могли назвать надоедливого человека, который «прилипал» к людям, приставал с разговорами по пустякам и отвлекал от дел. Глагол «липнуть» с приставкой при- в этом случае описывает поведение, а не внешность. Эта версия выглядит правдоподобнее всего, потому что в русских и украинских говорах подобные прозвища, образованные от глаголов поведения, встречаются часто и почти всегда несут насмешливый оттенок.

Существует и альтернативная, но менее убедительная версия, которая связывает фамилию с названием города Прилеп в Северной Македонии. Топоним действительно происходит от того же славянского корня «лепить» или «липнуть», но в значении «прилепившийся» — город расположен у склонов гор. История города богата: он стоит на руинах античного города Стиберра, входившего в состав Римской империи, а в 1014 году именно здесь умер болгарский царь Самуил, увидев ослеплённых византийцами пленных солдат. Однако маловероятно, что предки носителей фамилии Прилепко имели прямое отношение к этому балканскому городу: такая версия возникла бы только в случае массовой миграции, а для украинских земель это нехарактерно. Скорее всего, совпадение корней здесь случайно, и прозвищное происхождение фамилии остаётся основным.

Интересно, что прозвище Прилепа, судя по всему, довольно быстро вытеснило исходное крестильное имя в повседневном обиходе. Это типичная история для восточнославянских фамилий: прозвище, данное человеку в кругу семьи или соседей, со временем закреплялось в официальных документах и передавалось детям уже как наследственное имя. В случае с Прилепко это произошло именно так: прозвище полностью заменило первоначальное имя и в быту, и в записях.

Отдельного внимания заслуживает суффикс -ко, который в украинской ономастике играет роль уменьшительно-притяжательного. Он мог указывать не только на сына, но и на молодого человека, носившего прозвище отца. Таким образом, фамилия Прилепко — это типичный пример украинской фамилии, образованной от личного прозвища, и её носители в большинстве своём происходят из украинских или южнорусских земель.