Фамилия Пупкина — женская форма фамилии Пупкин, которая образована по простой и прозрачной модели: от прозвища или нецерковного имени Пупка с помощью типичного русского суффинкса -ин, указывающего на принадлежность («чей?» — Пупкин сын, Пупкина дочь). Основа здесь — слово «пуп» или «пупок». В древнерусском языке «пуп» означало не только часть тела, но и центр, середину, возвышенность. В говорах «пупком» называли небольшой холм или курган. Так могли прозвать человека приземистого, коренастого, с заметным животом — или того, кто жил на пригорке. Встречается и версия, что «пупка» — это диалектное название птицы (удода или чибиса), но она менее распространена.

В ономастике фамилии с корнем «пуп-» нередки: Пупков, Пупов, Пупышев. Но Пупкин стоит особняком из-за суффикса -ин, который в русских фамилиях чаще прикрепляется к основам на -а, -я. Форма «Пупка» — уменьшительно-ласкательное или пренебрежительное от «пуп» — дала фамилию, которая бытовала преимущественно в северных и центральных губерниях России, где аканье и цоканье могли менять звучание. В переписных книгах XVII века встречаются крестьяне и посадские люди с этим прозвищем, например, в Вятском и Новгородском уездах.

Сословно фамилия Пупкин не была аристократической: её носили крестьяне, ремесленники, мелкие служилые люди. В XIX веке она фиксируется в документах Тверской, Ярославской и Костромской губерний. Современная форма Пупкина, соответственно, принадлежит женщинам из тех же родов. В отличие от многих фамилий с комичным звучанием, Пупкина не имеет грубого подтекста — скорее, бытовое прозвище, данное по внешности или месту жительства. Словарь Б. Унбегауна относит её к группе фамилий от названий частей тела, но подчёркивает, что негативной окраски у неё изначально не было.