Фамилия Пупыкин образована от прозвища Пупыка — так в русских говорах называли низкорослого, полного человека, а также ребёнка или детёныша. Слово «пупыка» родственно «пупышу» (малыш, карапуз) и «пупырышу» (бугорок, шишка). В основе — общеславянский корень *pup- со значением «вздутие, выпуклость», от которого произошли и «пуп», и «пупырь». Прозвище давали либо по внешности — круглому лицу, полноте, — либо по возрасту и поведению: так могли ласково называть младшего в семье.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Пупыкин буквально значит «сын Пупыки». Это типичная модель русских фамилий от прозвищ с окончанием на -а, -я. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые образуются от основ на согласный, модель на -ин охватывает примерно четверть всех русских фамилий и чаще встречается в северных и центральных регионах.

В писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются упоминания крестьян и посадских людей с этим прозвищем. Например, в Новгородских писцовых книгах 1495 года записан крестьянин Пупыка, а в 1626 году в Кашире — Пупыкин. Фамилия устойчиво бытует в Поволжье, особенно в Нижегородской и Ульяновской областях, а также в Вятском крае. Это говорит о том, что предки Пупыкиных были, скорее всего, крестьянами или ремесленниками, а не дворянами — фамилия не попала в родословные книги, но сохранилась в народной среде.

Есть и другая версия: в некоторых диалектах «пупыка» означало завязь на растениях, плод-зародыш. Тогда прозвище могло относиться к человеку, занимавшемуся огородничеством или садоводством. Но основная, более распространённая трактовка — антропоморфная, от внешнего вида или возраста. Фамилия Пупыкин — яркий пример того, как прозвище, данное по простой и наглядной примете, закрепилось в качестве родового имени.