Фамилия Пустошилов происходит от прозвища Пустошило, которое дали предку, и относится к древнему пласту русских фамилий, образованных от личных прозвищ. В основе прозвища лежит глагол «пустошить», то есть «опустошать, разорять». Скорее всего, такое прозвище носило иронический оттенок и указывало на недостатки человека, его дурные привычки или неблаговидные поступки.

Если следовать этой логике, основатель рода Пустошиловых мог быть нечистым на руку дельцом или мошенником, который «пустошил» чужие владения или состояния. Впрочем, у прозвища мог быть и другой смысл. В северных и сибирских говорах «пустошить» иногда значило «расчищать землю под пашню», то есть поднимать пустошь. Тогда прозвище Пустошило получил бы крестьянин, осваивающий новые земли, — фигура для русского средневековья не менее характерная, чем торговец или ростовщик.

Фамилия образована по стандартной модели: к прозвищу на -о присоединили суффикс -ов, что дало форму притяжательного прилагательного «Пустошилов» — «сын Пустошилы». Такая словообразовательная схема типична для большинства русских фамилий, закрепившихся в XV–XVII веках, когда прозвища превращались в наследственные родовые имена.

Сама основа — глагол «пустошить» с корнем «пуст» — встречается в русских фамилиях нечасто, что делает фамилию Пустошилов заметной на фоне более распространённых Пустоваловых, Пустоваровых или Пустозёровых. Последние обычно связаны с названиями пустых мест или пустошей, а вот Пустошиловы, судя по всему, ведут род от человека, чьё поведение или занятие описывалось глаголом действия.

Точное место и время возникновения фамилии Пустошилов установить сложно: процесс формирования фамилий в разных регионах России растянулся на несколько столетий. Однако сама фамилия сохранила память о прозвище, которое когда-то было живым и метким словом, и в этом смысле представляет собой памятник славянской письменности и культуры.