Фамилия Пустыгины образована от прозвища или мирского имени Пустыга. В русских говорах слово «пустыга» имело несколько значений, и все они связаны с характеристикой человека. Наиболее вероятное — «пустыга» как «пустомеля, болтун, говорун», то есть человек, который говорит много и попусту. Реже под «пустыгой» понимали «пустынника, отшельника» — того, кто живёт в пустоши, в уединении. Третье, более редкое значение — «пустой, несерьёзный человек», «ветреник». Какая из версий верна для конкретной семьи, уже не установить, но первая, связанная с болтливостью, встречается в диалектных словарях чаще.

Фамилия стоит в форме множественного числа — Пустыгины. Это характерно для северорусских и сибирских фамилий, которые фиксировали целый род: «чьи будете?» — «Пустыгины». В единственном числе фамилия звучала бы как Пустыгин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Пустыгин — сын Пустыги. Модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а, -я.

Фамилия редкая. Основной ареал — север Европейской России, в частности бывшие Вологодская и Архангельская губернии, а также Урал и Сибирь, куда переселенцы уходили в XVII–XIX веках. В переписях и метрических книгах Пустыгины встречаются в Вятской губернии, а также в Пермском крае. География подтверждает, что фамилия возникла в северных говорах и распространилась с миграционными потоками.

Сословно Пустыгины, скорее всего, были государственными крестьянами или черносошными крестьянами на Севере. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано. В родословных книгах она не значится, что типично для крестьянских фамилий, возникших в XVII–XVIII веках.

С точки зрения словообразования фамилия Пустыгин стоит в ряду с однокоренными Пустынников, Пустынский, Пустошкин, но отличается редкой основой — не от «пустынь» или «пустошь», а от разговорного прозвища с суффиксом -ыг(а). Такие прозвища (сравните: бобыга, вертыга, гулыга) в русском языке давали людям с яркой, часто негативной чертой характера.