Фамилия Сафрони — редкий пример, когда родовое именование сохранило почти неизменной свою первоначальную форму, не обросшую типичными русскими суффиксами -ов, -ев или -ин. Она принадлежит к пласту так называемых «календарных» фамилий, образованных от полной формы крестильного имени, без усечения или добавления патронимического окончания. В основе лежит имя Сафроний (церковное Софроний), что в переводе с греческого означает «здравомыслящий», «благоразумный». В святцах это имя связано с несколькими раннехристианскими святыми, в том числе с патриархом Иерусалимским Софронием.

Модель образования здесь проста и нехарактерна для восточнославянской традиции, где отчество обычно превращалось в фамилию через суффикс. Сафрони — это практически застывшая форма именительного падежа имени. Такое возможно в нескольких случаях: либо фамилия пришла из западных или южнославянских земель (например, из Болгарии, Сербии или Молдавии, где подобные бессуффиксные фамилии встречаются чаще), либо перед нами поздняя искусственная фиксация фамилии в документах, когда писарь записал имя главы семьи без переделки.

Версия о происхождении от прозвища, связанного с другим корнем (например, с греческим «сафрон» — «шафран»), маловероятна. Шафран в русской традиции давал прозвища типа Шафранов или Сафронов, но не форму «Сафрони» без суффикса. Поэтому основная и самая надёжная гипотеза — это прямое производное от канонического имени, которое в народном произношении упростилось до Сафрон, а фамилия закрепилась в варианте Сафрони.

Географически фамилия тяготеет к западным регионам бывшей Российской империи и к украинским землям, где влияние польской и молдавской ономастики было сильнее. В центральной России носители фамилии Сафрони — редкость, что косвенно подтверждает её нерусское происхождение или позднее появление. Предки носителя этой фамилии, скорее всего, не были крепостными в центральных губерниях, а происходили из среды мещан или казачества, где фамилии фиксировались по более простым моделям, без обязательного прибавления -ов.