Фамилия Сафьяненко — яркий пример украинской модели образования фамилий на -енко, самой распространённой на Левобережной и Степной Украине. Суффикс -енко в XVII–XVIII веках означал «сын» или «потомок», то есть Сафьяненко — это буквально «сын Сафьяна». Такая модель закрепилась в казацкой среде и впоследствии стала фамильной, утратив прямую связь с отчеством.

Основа фамилии — прозвище или мирское имя Сафьян. В русском и украинском языках сафьян — это тонкая, мягкая кожа, обычно окрашенная в яркие цвета, которую делали из козьих или овечьих шкур. Сафьян высоко ценился на Руси: из него шили сапоги, переплёты книг, обтягивали седла. Прозвище Сафьян могли дать человеку, который торговал этой кожей, выделывал её или просто любил щеголять в сафьяновых сапогах. Есть и другая, менее вероятная версия: от тюркского имени Сафьян, которое восходит к арабскому «сафи» — «чистый, ясный». В пользу первой версии говорит то, что прозвища по роду занятий в украинской ономастике встречаются чаще, чем заимствованные имена.

Географически фамилия Сафьяненко сосредоточена в восточных и центральных областях Украины — в Полтавской, Сумской, Харьковской, а также на юге России, куда шли переселенцы. В письменных источниках фамилия встречается с XVIII века в реестрах казаков и мещан.

Особенность фамилии — её «ремесленный» корень, который не стёрся со временем. В отличие от многих фамилий на -енко, образованных от крестильных имён (Иваненко, Петренко), Сафьяненко прямо указывает на конкретное занятие или свойство предка. Это делает её ценной для историка материальной культуры: носитель фамилии, скорее всего, потомок кожевника, сапожника или купца, торговавшего дорогими сортами кожи.

В написании фамилии возможны варианты: Сафьяненко с буквой «я» или Сафяненко с «а», но основная форма закрепилась с «ья», что сохраняет связь с исходным словом «сафьян». Склоняется фамилия как существительное мужского рода на -о: Сафьяненко, Сафьяненко, Сафьяненку.