Фамилия Самоила — редкий случай, когда в основе лежит не имя, а уже готовая фамилия. Перед нами нестандартная модель образования: человек по фамилии Самоилов или Самоила мог получить прозвище по принципу «сын Самоилы» или «из рода Самоиловых». Но есть и более вероятное объяснение: фамилия происходит от просторечной формы крестильного имени Самуил — Самоила. В русской традиции имя Самуил, пришедшее из древнееврейского («услышанный Богом»), часто сокращали в быту до Самоха, Самоша, а на юге и в западных регионах — до Самоила. Так что предок носителя фамилии мог зваться именно Самоилой.

Словообразовательный суффикс здесь отсутствует — фамилия дана в «чистой» форме, без патронимических окончаний -ов, -ев или -ин. Это характерно для украинской, белорусской и южнорусской традиции, где фамилии нередко оставляли в виде имени или прозвища без дополнительных формантов. Сравните с фамилиями типа Гаврила, Данила, Михайла — все они образованы по той же модели. В официальных документах XIX века такие фамилии могли записывать и с окончанием -ов (Самоилов), но в устной речи и метрических книгах нередко встречается именно Самоила.

Регионально фамилия тяготеет к западу и югу России, а также к Украине и Белоруссии. В переписных книгах XVII–XVIII веков имя Самоила встречается среди казаков и крестьян Черниговщины, Полтавщины, а также в смоленских и брянских землях. Социальный статус предков был, скорее всего, крестьянским или казачьим — фамилия не указывает на дворянское происхождение, хотя отдельные ветви могли принадлежать к духовенству (имя Самуил было популярно среди священников).

Спорных версий происхождения две. Первая — от тюркского «самой» (высокий, статный) — маловероятна, так как имя Самуил было широко распространено в православной среде, и связь с библейским первоисточником очевидна. Вторая — от греческого «самос» (остров) — искусственна и не подтверждается ни историческими документами, ни географией бытования. Правдоподобнее всего считать фамилию прямым производным от канонического имени в его народной форме.