Фамилия Сармакешьян — явный признак армянского происхождения. Её выдает характерный суффикс -ян (в старой орфографии — -янц), который в армянском языке выполняет ту же роль, что русские -ов или -ин: указывает на принадлежность к роду, потомка. Если переводить буквально, Сармакешьян — это «из рода Сармакеша» или «сын Сармакеша».

Основа фамилии — личное имя или прозвище Сармакеш. В армянской антропонимике это слово составное. Первая часть, «сар», восходит к армянскому «сар» — гора. Вторая часть, «макеш», скорее всего, связана с именем Макеш (или Макиш), которое, в свою очередь, имеет персидские или древнеиранские корни и означает «сияющий», «лучезарный». Таким образом, имя Сармакеш можно истолковать как «горный сияющий» или «сияющий с горы». Вряд ли это было имя в прямом смысле — скорее прозвище, данное человеку, жившему в горной местности или обладавшему какими-то яркими, «сияющими» чертами характера.

Географически фамилия тяготеет к исторической Западной Армении (территория современной восточной Турции) и к области Васпуракан. Встречается также в среде армянской диаспоры, особенно в тех странах, куда уходили беженцы после геноцида 1915 года — в Сирии, Ливане, Франции, США. В России фамилия редкая, встречается в основном в Краснодарском крае, Ростовской области и Москве.

В армянской ономастике фамилии на -ян не указывают на сословие: их носили и крестьяне, и ремесленники, и священники. Сармакешьян — не титульная, не дворянская, а чисто родовая фамилия, образованная от личного имени предка. Никаких параллелей в русских или тюркских фамилиях у неё нет — это чистый армянский антропоним с прозрачной внутренней формой, хотя и с редкой основой.