Фамилия Шепенин образована от прозвища Шепеня, которое, скорее всего, восходит к глаголу «шептать». В старину Шепеней могли назвать не только того, кто говорил шёпотом, но и сплетника, наушника, человека, который «шепчется» с другими за спиной. Модель образования простая: к основе Шепен- добавился русский патронимический суффикс -ин, указывающий на принадлежность: «чей?» — Шепенин, то есть сын Шепени. Это одна из самых распространённых фамильных моделей в северной и центральной России, где -ин конкурировал с -ов.

Интересно, что в отличие от более частых фамилий с суффиксом -ин (например, Пушкин, Ильин), основа Шепен- редкая. Словарь Даля фиксирует слово «шепеня» как диалектное, но с другим значением: в некоторых говорах так называли занозу или щепку. Если прозвище пошло от этого значения, то Шепеней могли прозвать худого, костлявого человека или, напротив, того, кто «как заноза» — приставучий и неуживчивый. Какая версия правдоподобнее? Обе возможны, но «шептун» встречается в прозвищах чаще, чем «заноза», поэтому первая версия надёжнее.

Регионально фамилия тяготеет к югу России и Поволжью. В дореволюционных переписях Шепенины встречаются в Тамбовской, Саратовской и Воронежской губерниях. Среди однокоренных фамилий — Шепелев, Шептунов, Шепетовский. Шепенины, скорее всего, не принадлежали к дворянству: фамилия не попала в родословные книги, а её носители были крестьянами или мещанами. Точных данных о знаменитых представителях нет, но сама фамилия — живой пример того, как обычное бытовое прозвище закрепилось в роду на века.