Фамилия Шептенко — украинская по модели образования, но её корень ведёт в немецкий или польский язык. Суффикс -енко («маленький», «сын») характерен для центральных и левобережных областей Украины. Он указывает, что прозвище первого носителя — Шепт или Шепта — закрепилось за его потомками как фамилия.

Основа «шепт-» связана с глаголом шептать. Но вряд ли это просто «человек, который говорит шёпотом». Скорее всего, здесь отражено прозвище, данное по профессии или по происхождению. В южных и западных губерниях Российской империи «шептунами» часто называли знахарей, заговорщиков, тех, кто «шептал» молитвы или заговоры над больными. Это не было ругательством — деревенский лекарь-шептун пользовался уважением и страхом.

Вторая, не менее вероятная версия — фамилия могла возникнуть от немецкого Schöppe или Schöpf (в польской передаче — Szepet, Szepel). В XVIII–XIX веках на юг Украины приглашали немецких колонистов и ремесленников. Немецкая фамилия вроде Schept (от диалектного «Scheppe» — лопата, совок, либо от имени Шеффер) при адаптации могла получить украинский суффикс -енко. Так Шепт стал Шептенко — «сын Шепта».

География фамилии сегодня — преимущественно Украина (Черкасская, Киевская, Полтавская области) и юг России (Краснодарский край, Ростовская область), куда переселялись украинские крестьяне. Фамилия редкая, недворянская, что подтверждает её народное, крестьянское или казацкое происхождение. Встречаются варианты написания: Шептенко, реже Шептюк или Шепта.