Фамилия Слезнев образована от прозвища или нецерковного имени Слезень. Основа здесь — глагол «слезить» или существительное «слеза», но значение прозвища могло быть разным. Самая прямая версия: Слезнем называли плаксивого, обидчивого человека, ребёнка, который часто плакал. В русских говорах слово «слезень» фиксируется именно в таком значении — «плакса, рева». Менее очевидный, но возможный вариант: прозвище могли дать человеку с больными, постоянно слезящимися глазами — такая примета сразу бросалась в глаза и легко закреплялась в качестве уличного имени.

Суффикс -ев указывает на типичную русскую патронимическую модель: Слезнев — это «сын Слезня». Фамилия вписана в ряд однокоренных: Слезин, Слезкин, Слезко. Но Слезнев стоит особняком за счёт суффикса -ень, который в древнерусских прозвищах часто придавал оттенок уменьшительности или характерности — то есть Слезень не просто «тот, кто плачет», а «такой, что вечно в слезах».

В писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются люди с прозвищем Слезень, но фамилия в форме Слезнев оформлялась позже, в основном в центральных и северных регионах России. По данным переписей XIX века, Слезневы чаще всего записаны в Рязанской, Тамбовской и Владимирской губерниях — это зона, где активно бытовали прозвища по поведенческим чертам. Встречается фамилия и у крестьян, и у мещан, что говорит о её простонародном происхождении без привязки к какому-то одному сословию.

В ономастической литературе фамилию Слезнев обычно относят к группе «характерологических» — тех, что описывают особенности поведения или внешности. Б. Унбегаун в «Русских фамилиях» разбирает подобные модели на примере фамилий Плаксин, Рёвин, Слёзкин, но Слезнев упоминает в контексте прозвищ на -ень. Споров вокруг этимологии практически нет: корень прозрачен, альтернативные версии (например, от слова «слезень» в значении «вид рыбы» или «растение») не подкреплены диалектными данными и выглядят натянутыми.