Фамилия Задорожин образована от прозвища, которое давали человеку, жившему за дорогой, то есть по другую сторону от основного пути или за пределами села. Основа «задорож-» — это сочетание предлога «за» и существительного «дорога». В русских говорах слово «задорожье» означало место за дорогой, глухую, отдалённую часть поселения. Соответственно, Задорожей или Задорога — так могли прозвать крестьянина, чья усадьба стояла на отшибе, за проезжей частью.

Модель образования — суффикс -ин, который в русских фамилиях указывает на принадлежность: сын Задорожи, то есть потомок человека с таким прозвищем. Если бы фамилия была Задорожев, её основой стало бы слово «задорож» (сравните с «бездорожье»), но вариант с -ин встречается чаще и устойчивее. В украинской и белорусской традиции распространены фамилии Задорожный, Задорожний, а русская форма Задорожин — более редкая и локальная.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям — Воронежской, Курской, Тамбовской, где топонимы «Задорожье» встречаются в названиях хуторов и урочищ. В некоторых говорах «задорожником» называли не только жителя, но и бродягу, путника, который постоянно «за дорогой» — в пути, но это значение менее вероятно для прозвища, закреплённого в фамилии.

С точки зрения ономастики, Задорожин — типичная «географическая» фамилия-прозвище, как Заколодезин (живущий за колодцем) или Заречин (за рекой). Она не связана с родом занятий или личным именем, а целиком привязана к месту проживания предка. Сословно такие фамилии чаще встречались у крестьян и однодворцев, реже — у мещан.