Фамилия Жиленко образована от прозвища Жила. В старину так называли человека скупого, склонного к накопительству, стяжателя или даже кляузника. Однако прозвище могло указывать и на внешность — «жилистого», то есть крепкого и сильного мужчину. Глагол «жилиться» когда-то означал «стараться», поэтому Жилой могли прозвать и трудолюбивого человека.

Словообразовательная модель здесь прозрачна: к основе прозвища Жила добавили украинский суффикс -енко, который в XVI–XVII веках был типичен для потомков по мужской линии. Изначально такие фамилии означали «сын Жилы» или «маленький Жила». Суффикс -енко характерен для центральных и восточных областей Украины, поэтому корни рода Жиленко, скорее всего, уходят в эти земли.

В письменных источниках встречаются ранние носители прозвища: князь Иван Иванович Жила Лыков (первая половина XVI века), Булгак Захарьевич Жилин (1578 год). В «Ономастиконе» С.Б. Веселовского также упоминаются люди с этим прозвищем. Поскольку у дворян уже были наследственные фамилии, основатель рода Жиленко, вероятнее всего, принадлежал к крестьянскому или казачьему сословию. Со временем прозвище Жила полностью вытеснило прежнее имя и в быту, и в документах, закрепившись в форме Жиленко.