Фамилия Жилкешинов — редкий пример, где в основе лежит не русское, а тюркское прозвище, переработанное по русской словообразовательной модели. Она образована от прозвища Жилкешин, к которому добавили типичный русский фамильный суффикс -ов. Такая модель характерна для фамилий, возникших в зонах активного русско-тюркского контакта: в Поволжье, на Урале, в Сибири или в Казахстане, где русские писаря и священники «русифицировали» местные имена и прозвища, приписывая им окончание -ов.

Корень «Жилкеш» с большой вероятностью восходит к казахскому или другому тюркскому слову «жілкеш» (в русской передаче «жилкеш»). В казахском языке «жілке» означает «сухожилие» или «жила», а суффикс -еш/-кеш может указывать на лицо по действию или свойству. Таким образом, прозвище Жилкешин могло относиться к человеку жилистому, крепкому, выносливому — с крепкими жилами, то есть физически сильному и неутомимому. В переносном смысле так могли назвать упрямого или цепкого человека, которого «жилы» держат.

Вторая, менее вероятная версия связывает основу с диалектным русским словом «жилка» (уменьшительное от жила) или с глаголом «жилить» (жадничать, скупиться). Однако тюркская этимология убедительнее: во-первых, сочетание «жилкеш» нехарактерно для русских корней, во-вторых, география фамилии (она встречается в основном на юге Урала и в северном Казахстане) указывает на среду, где тюркские языки были повседневными.

Интересно, что фамилия сохранила редкую для русского уха последовательность «лк» (жилкеш), которая в процессе адаптации могла бы упроститься до «жилкиш» или «жилкеев». То, что она осталась в исходном виде, говорит о сравнительно позднем оформлении — скорее всего, в XIX веке, когда фиксация фамилий стала массовой и бюрократической. Сословно носители фамилии, вероятно, были крестьянами или казаками — именно эти группы чаще всего получали фамилии по прозвищам, а не по имени отца.