Фамилия Жилкины — одна из тех, что образовались от прозвища, а не от крестильного имени. Её основа — слово «жила», но в старом, бытовом, а не анатомическом смысле. В русских говорах «жилой» называли упрямого, настырного человека, который гнёт свою линию и не уступает в споре. Отсюда и прозвище Жилка: его давали тому, кто умел настоять на своём, своенравному и гордому. Такая характеристика могла быть и уважительной, и неодобрительной — в зависимости от того, как окружающие относились к упрямству.

Но есть и другая версия, более прозаичная. Прозвище Жилка могло указывать на физическую силу и выносливость. В том же ряду — прилагательное «жилистый», то есть сухощавый, но крепкий, мускулистый. Так могли прозвать человека, который брал не статью, а жилистой силой. Или же — от глагола «жилиться», то есть напрягаться изо всех сил, стараться до седьмого пота. В этом случае прозвище относилось к работящему, старательному мужчине, который не жалел себя в деле.

Фамилия образована по простой и типичной для северной и центральной России модели: прозвище на -а плюс суффикс принадлежности -ин. Жилка → Жилкин, то есть «сын Жилки». Суффикс -ин, а не -ов, указывает на то, что в основе лежит слово женского рода или прозвище, оканчивающееся на -а/-я. Это одна из самых распространённых словообразовательных схем в русских фамилиях — именно её Б. Унбегаун в своём словаре относит к древнейшему пласту.

Географически фамилия Жилкины встречается в Поволжье, на Урале и в Сибири — регионах позднего заселения, куда фамилии приносили с собой переселенцы из центральных областей. Встречаются и однокоренные варианты: Жилин, Жилков, Жильцов. Но Жилкины стоят особняком — их прозвищная основа «жилка» звучит более конкретно и личностно, чем, скажем, «жилец» или «жило».

Точное время возникновения фамилии назвать сложно: прозвища такого типа бытовали в крестьянской среде вплоть до XVII–XVIII веков, когда началась массовая фиксация фамилий. Но сама модель — прозвище + -ин — восходит к более раннему периоду, к эпохе, когда человека называли не по отцу, а по характерной черте или поведению.