Фамилия Жилкина — женская форма распространённой русской фамилии Жилкин, которая образовалась от прозвища Жилка. Слово «жила» в старину имело несколько значений, поэтому и прозвище толкуют по-разному. Чаще всего Жилкой называли скупого, прижимистого человека, скрягу и стяжателя. В словарях это значение закрепилось за выражением «тянуть жилы». Но не менее часто прозвище давали упрямцу, заядлому спорщику, тому, кто «тянул жилы» в споре и не уступал. Исследователь С. Веселовский в своём труде по ономастике упоминает князя Ивана Ивановича Жилу Лыкова (первая половина XVI века) и Булгака Захарьевича Жилку (1578 год) — эти ранние примеры показывают, что прозвище бытовало в среде знати и служилых людей.

Существует и другая версия, связанная с прилагательным «жилистый». Оно могло указывать на внешность — крепкого, мускулистого человека, а могло и на характер: жилистый в смысле «выносливый, трудолюбивый». Глагол «жилиться» (напрягаться, стараться изо всех сил) также мог лечь в основу прозвища, если его давали работящему и целеустремлённому человеку. Таким образом, в основе фамилии Жилкина лежит не одно, а несколько возможных прозвищных значений, и какое из них стало главным для конкретного рода, сегодня установить невозможно.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Жилк- добавился суффикс принадлежности -ин, указывающий на родство: «чей?» — Жилкин, то есть сын или потомок Жилки. В женском роде — Жилкина. Такая модель типична для центральных и северных областей России. Географически фамилия встречается повсеместно, но чаще фиксируется в Поволжье и на Урале, куда переселенцы приносили прозвища из центральных уездов.