Фамилия Житнухин — одна из тех, что прямо указывает на занятие или имущественное положение предка. В её основе лежит прозвище Житнуха, которое образовали от слова «жито». В старину житом называли не только зерно вообще, но и конкретно яровые культуры: овёс, ячмень, пшеницу и гречу. Хлеб был главным мерилом достатка, и народная пословица «Уроди, Боже, всякого жита по закрому, на весь крещеный мир!» хорошо передаёт его ценность.

Прозвище Житнуха могли дать по-разному. Самая прямая версия — человеку, который имел большие запасы зерна, то есть был зажиточным крестьянином или хозяином. Но не обязательно владельцу: Житнухой могли назвать и того, кто следил за этими запасами — ключника или амбарного смотрителя. Третья, не менее вероятная версия — прозвище закрепилось за пекарем, человеком, который постоянно имел дело с мукой и тестом.

Модель образования фамилии типична для северных и центральных русских говоров: суффикс -ух- (как в словах «толстуха», «веселуха») придавал прозвищу оттенок характерного признака или постоянного действия. А окончание -ин указывает на принадлежность: «сын Житнухи». То есть Житнухин буквально значит «потомок того, кого звали Житнухой».

Фамилия редкая и имеет ярко выраженную «хлебную» семантику. Её однокоренные «собратья» — Житников, Житин, Житнов — все они так или иначе отсылают к житу, но суффикс -ух- в основе Житнухин встречается реже, что делает фамилию особенно характерной для определённых местных говоров. Скорее всего, первоначальное бытование фамилии — районы Верхнего Поволжья или Русского Севера, где такие прозвища были в ходу.