Фамилия Аганисьян построена по стандартной армянской модели с патронимическим суффиксом -ян (в старых формах также -ан). Он указывает на происхождение от предка: Аганисьян означает «из рода Аганиса» или «сын Аганиса». В основе лежит личное имя Аганис — армянская адаптация древнегреческого имени Агафон (от agathos — «добрый», «хороший»). Исходный смысл фамилии — «потомок доброго человека».

Массовое закрепление армянских фамилий на -ян пришлось на XIX век, особенно после вхождения Восточной Армении в состав Российской империи, когда для переписи и административного учёта понадобилась унификация. До этого армяне часто обходились именем и отчеством или прозвищем. Судя по ареалу, фамилия Аганисьян, вероятно, происходит из Западной Армении или из среды диаспоры, говорившей на диалектах, где имя Аганис было употребительно.

В русских документах XIX — начала XX века фамилию могли записывать как Аганисьянц или Аганисян. Вариант с -ц на конце — русская адаптация армянского окончания -янц, которое в некоторых говорах заменяло -ян. Такие формы встречаются в метрических книгах армянских церквей на юге России и в Закавказье. Современное написание Аганисьян с мягким знаком перед -ян — результат буквальной передачи армянского произношения: звук «с» в позиции перед «я» смягчается.

Других версий происхождения у фамилии нет: она однозначно армянская и не связана с тюркскими или иранскими корнями, хотя имя Агафон через греческое посредство вошло и в другие христианские культуры. Носители фамилии — потомки армян, которые могли быть ремесленниками, торговцами или священнослужителями, но сословная принадлежность конкретной ветви без генеалогического исследования не определяется.