Фамилия Акакишиев — это фонетический вариант фамилии Агакишиев. Перестановка звуков или замена «г» на «к» в устной речи встречается в разных тюркских языках, так что запись в документах могла закрепиться в том виде, в каком её услышал писарь.

Основа фамилии — азербайджанское мужское имя Агакиши. Оно составное. Первая часть — «ага» из персидского языка, где означает «старший», «господин», «уважаемый человек». Вторая часть — «киши» от древнетюркского «человек», «мужчина», а в некоторых контекстах и «чужак». То есть имя Агакиши можно перевести как «старший человек» или «уважаемый муж».

В русскую фамильную модель имя Агакиши встроилось с помощью патронимического суффикса -ев (вместо ожидаемого -ов по мягкой основе). Буквально Акакишиев означает «потомок Агакиши». Такая модель типична для фамилий, возникших в среде азербайджанцев и других тюркских народов, которые входили в состав Российской империи: имя отца становилось фамилией сына, оформляясь по-русски.

Точно установить, когда и где именно жил первый носитель этой фамилии, без серьёзных генеалогических изысканий сложно. Но можно уверенно сказать, что предки носителей фамилии Акакишиев — выходцы из Закавказья, скорее всего, из Азербайджана или соседних регионов (Дагестан, Восточная Грузия), где были распространены азербайджанские имена и тюркские диалекты с фонетическим переходом «г» в «к».