Фамилия Безпалко образована от прозвища Безпалый. Прямое значение прозвища — «не имеющий пальцев», но вряд ли оно указывало на физический недостаток или слабое здоровье. Скорее всего, это охранительное имя-оберег: родители нарекали ребёнка Безпалым, чтобы отвести от него беду и наделить здоровьем и красотой. В народной традиции считалось, что злые силы не позарятся на того, кого уже назвали «неполноценным», — и мальчик вырастет целым и невредимым.

Словообразовательная модель фамилии указывает на украинское или южнорусское происхождение. Суффикс -ко — типичный уменьшительно-ласкательный или патронимический формант в украинской ономастике (ср. Шевченко, Коваленко). Таким образом, Безпалко — это не просто «сын Безпалого», а скорее «маленький Безпалый» или «потомок Безпалого». Прозвище со временем закрепилось как наследственное имя и полностью вытеснило прежнее родовое именование в быту и документах.

Встречается фамилия в двух написаниях: через «с» (Безпалко) и через «з» (Безпалко). Вариант с «з» более древний и точнее передаёт приставку без- (церковнославянское «без»), а написание через «с» — результат позднейшего упрощения или диалектного произношения. Оба варианта считаются корректными, но в современных документах чаще фиксируется форма Безпалко.

Сравните с однокоренными фамилиями: Безпалов, Безпальцев, Беспалов. Все они восходят к той же основе, но различаются суффиксами и ареалом. Безпалко — одна из самых редких форм, характерная для западно- и южнорусских земель, а также для украинского левобережья.