Фамилия Дережинская — женская форма фамилии Дережинский, типичная для польской, западнорусской и украинской традиции. Суффикс -ск- указывает на дворянское или шляхетское происхождение: такие фамилии в XVI–XVIII веках чаще всего получали владельцы поместий или выходцы из знатных родов по названию родового имения. Однако со временем суффикс распространился и на крестьянские фамилии, особенно после отмены крепостного права, когда многие бывшие крепостные записывались по месту жительства.

Корень «Дереж-» может иметь несколько объяснений. Самая вероятная версия — от географического названия: на территории современных Беларуси, Украины и Польши встречаются топонимы вроде Дережин, Дережино, Дережня. Они, в свою очередь, восходят к слову «дереза» (колючий кустарник, ежевика) или к глаголу «дерезать» (царапать, драть). В старых говорах «дереза» означала ещё и сварливого, придирчивого человека, поэтому прозвище Дережа могли дать неуживчивому или колючему по характеру человеку.

Менее распространённая, но возможная версия — связь с литовским или балтским корнем. В Литве существует фамилия Derežinskas, а на границе современных Литвы и Беларуси нередки названия с элементом «derež-» (лесистая местность, чаща). Учитывая, что суффикс -ский особенно характерен для шляхты Великого княжества Литовского, Дережинские могли происходить из мелкопоместных дворян, владевших хутором или фольварком с таким названием.

Встречается фамилия в основном в западных регионах бывшей Российской империи: на Волыни, в Гродненской и Минской губерниях, а также среди потомков эмигрантов первой волны в Польше и Литве. Вариант написания с «и» (Дережинская, а не Дерёжинская) указывает на то, что корневая гласная не подверглась аканию — это дополнительный аргумент в пользу западнославянского или балтийского происхождения, где ударение падает на второй слог.