Фамилия Дерюжкин — из числа тех, что хранят в себе прозвище, а не крестильное имя. В её основе лежит слово «дерюга» — грубая, толстая ткань из льняной или пеньковой пряжи, нечто вроде мешковины. Соответственно, Дерюжкой в старину могли назвать человека, который ходил в одежде из такой материи, то есть бедняка, неряху или, напротив, того, кто эту ткань производил или торговал ею. В говорах у слова «дерюга» было и переносное значение — так могли сказать о грубом, неотёсанном человеке.

Суффикс -кин указывает на патронимическую модель: Дерюжкин — это сын Дерюжки. Такая форма с суффиксом -ин (и его фонетическим вариантом -кин после заднеязычных) типична для северных и центральных областей России, в отличие от южнорусского -ов/-ев. Если бы фамилия образовалась на юге, мы бы имели Дерюжкова. Двойной суффикс -жк- в основе встречается реже, чем просто -к- (ср. Дерюгин), что делает фамилию более редкой и локальной.

Первые упоминания Дерюжкиных стоит искать в писцовых книгах и ревизских сказках XVI–XVII веков. Прозвище Дерюжка фиксируется в документах: так, в 1495 году в Новгородских писцовых книгах упоминается крестьянин Дерюжка. Скорее всего, предки носителей фамилии были крестьянами или посадскими людьми — именно в этих сословиях прозвища по предметам быта и одежды были особенно распространены. В дворянской среде такая фамилия почти не встречается.

С однокоренными фамилиями — Дерюгин, Дерюгинский, Дерюжков — Дерюжкина объединяет общая основа, но различает способ оформления. Если Дерюгин мог произойти и от имени Дерюга (редкое календарное имя?), то Дерюжкин почти наверняка ведёт род от прозвища, и эта версия надёжнее: в святцах такого имени нет.