Фамилия Дрождин образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей — с помощью суффикса -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Дрождин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Дрожда. Основа фамилии — слово «дрождь» или его диалектный вариант «дрожда». В говорах русского Севера и Поволжья так называли дрожащего, зябкого человека, того, кто постоянно ёжится от холода или нервно трясётся. В словаре Владимира Даля «дрожда» — это ещё и вид сырой, топкой почвы, зыбун, что тоже могло стать прозвищем: так могли окрестить человека, жившего на болотистой земле или имевшего шаткую походку.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с профессией. Слово «дрожди» (дрожжи) в старину произносили и как «дрожди» — отсюда могло пойти прозвище Дрожда для пивовара или пекаря, который занимался закваской. Однако такая трактовка реже встречается в ономастических источниках, поскольку суффикс -ин в фамилиях обычно прикрепляется к личным прозвищам или именам, а не к названиям продуктов напрямую.

Интересно, что фамилия Дрождин избежала типичного для многих русских фамилий варианта с суффиксом -ов (Дрождов). Это может говорить о её северном или северо-восточном происхождении: в Архангельской, Вологодской, Вятской губерниях фамилии на -ин встречаются заметно чаще, чем, скажем, в центральных областях. Именно там слово «дрожда» в значении «зябкий, дрожащий человек» было особенно употребительно.

В документах фамилия фиксируется с XVII века. Например, в переписных книгах Устюжского уезда встречаются крестьяне Дрождины, что подтверждает её исконно крестьянский, а не дворянский характер. Носители фамилии редко поднимались выше податных сословий, и это накладывает отпечаток на её историю: Дрождины — это потомки людей, живших на земле, в условиях сурового климата, где прозвище «дрожда» звучало скорее бытовой характеристикой, чем насмешкой.