Фамилия Духанин образована от прозвища Духаня. В его основе лежит слово «дух» в одном из значений: «дыхание», «умеренный жар в печи» или «запах». В народе говорили: «человек с духом» — значит стойкий, смелый, храбрый, а «человек с душком» — упрямый, своенравный, самолюбивый. Скорее всего, прозвище Духаня дали человеку с сильным характером — либо за твёрдость и отвагу, либо за упрямство и своенравие.

Менее вероятно, что в основе лежит слово «духан» — так на Кавказе называли мелочную лавку и шинок. Тогда прозвище мог получить владелец или завсегдатай такого заведения, но эта версия уступает первой по распространённости: фамилия Духанин встречается в центральных областях России, а не на Кавказе.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Духанин — «сын Духани» или «человек из рода Духани». Ономастический словарь С. Б. Веселовского фиксирует раннее упоминание этой основы: в 1597 году в Туле записана Духаня Кутепова, жена Софрона Федотовича. Значит, прозвище Духаня бытовало в русской среде уже в XVI веке, и фамилия Духанин могла возникнуть вскоре после этого — в среде служилых людей или крестьян.

Таким образом, фамилия Духанин — типичный пример русской фамилии, образованной от личного прозвища через притяжательный суффикс, и её значение связано с внутренними качествами человека, а не с профессией или географией.