Фамилия Духненко — типичный пример украинской фамилии, образованной по модели, распространённой в центральных и южных регионах. Суффикс -енко в украинской ономастике означает «сын» или «потомок»: Духненко — буквально «сын Духни». Само прозвище Духня могло возникнуть несколькими путями, и в этом кроется главная неоднозначность фамилии.

Самое прямое объяснение — от слова «дух» в его бытовых значениях: дыхание, жар в печи, запах. В русских говорах «духня» — это духота, спёртый воздух, а также угар. Прозвище могли дать человеку, который плохо пах, либо тому, кто любил жарко топить баню или печь. Но есть и другая линия: в народе «человек с духом» — стойкий, смелый, а «с душком» — упрямый, своенравный. Прозвище Духня могло закрепиться за характером, а не за запахом.

Менее очевидная, но правдоподобная версия связана с кавказским заимствованием. Слово «духан» — это мелочная лавка и шинок на Кавказе. Хозяина такой лавки могли прозвать Духня, а в украинских говорах «а» под влиянием «оканья» перешло в «о» — отсюда Духня, а не Духаня. В пользу этой версии говорит то, что фамилия встречается в южных и причерноморских областях, где контакты с Кавказом были плотными.

Словообразовательная модель типична для украинских фамилий на -енко, которые в XVII–XVIII веках массово вытесняли патронимы в среде казачества и крестьян. Духненко — не дворянская, а народная фамилия: её носители, скорее всего, были ремесленниками, торговцами или казаками, получившими прозвище по занятию или черте характера. Фамилия редкая, не входит в число самых распространённых, но имеет параллели: Духно, Духнов, Духанин. Все они восходят к тому же корню, но с разными суффиксами.