Фамилия Духнов образована от прозвища Духон. В основе лежит слово «дух» — многозначное, и это даёт несколько версий происхождения. Самое прямое значение — «дыхание», «запах» или «умеренный жар в печи». Но прозвище могло сложиться и из устойчивых выражений: «человек с духом» — стойкий, смелый, храбрый; а «человек с душком» — упрямый, своенравный, самолюбивый. В таком случае прозвище отражало не внешность, а характер.

Есть и другая, менее очевидная гипотеза — связь с кавказским словом «духан» (мелочная лавка и шинок). Тогда прозвище Духон мог получить хозяин такой корчмы. Замена гласной «а» на «о» объясняется «оканьем» — особенностью говора, где безударное «о» произносится отчётливо. Обе версии имеют право на существование, хотя первая, от «духа», выглядит более органичной для русской антропонимии: прозвища по внутренним качествам встречаются чаще, чем по роду занятий, связанных с торговлей на Кавказе.

Фамилия оформлена по стандартной модели: к основе Духон добавили патронимический суффикс -ов, означающий «сын Духона», «принадлежащий Духону». Со временем конечный «н» основы и суффикс слились, и написание закрепилось как Духнов. Это редкий случай, когда в фамилии сохранилась беглая гласная «о» в корне, что делает её отличной, например, от более частотной фамилии Духов.